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17种抗癌药终纳医保 深度解读肿瘤治疗的"药神时代"

2018-10-11     来源:新浪财经-自媒体综合

  17种抗癌药终纳医保,深度解读肿瘤治疗的靶向时代

  本文作者:国泰君安医药团队

  10月10日早间,中国政府网公告:国家医疗保障局将17种抗癌药纳入医保报销目录。此次纳入药品目录的17个药品中包括12个实体肿瘤药和5个血液肿瘤药,均为临床必需、疗效确切、参保人员需求迫切的肿瘤治疗药品,其中也包括多种肿瘤靶向药物。

  事实上,伴随基因组学、蛋白组学、表观遗传学以及肿瘤免疫学等基础科学探索不断深入,肿瘤靶向药物研发近年来已经取得了突出进展,目前已上市靶向药物达百余种、涵盖27种常见癌症治疗,在非小细胞肺癌、白血病、乳腺癌等领域取得了重大的进展。

  作为新药研发皇冠上的明珠,靶向肿瘤药将是未来相当长时间内医药研发的最重要方向之一。

  我国占全世界癌症新发病例四分之一,已经成为全球癌症的发病人次最多的国家。截止到2017年我国已经批准20余个癌症靶向药物上市,其中大多数为进口药物。虽然部分产品进入医保价格有所下降,但药物可及性仍远远未满足。靶向新药研发不仅是企业追逐热点,更具有极大的社会学意义。

  国泰君安医药团队用五万字长文总结并科普了当下肿瘤靶向治疗研发的进展,此处仅取其行业发展概况部分,以期帮助投资者总览行业现状。若想了解具体药物的研发情况,请参阅完整版报告。

  01 时代巨变:肿瘤细胞治疗进入靶向时代

  究竟什么是肿瘤的靶向治疗呢?这要从肿瘤的病理说起。

  肿瘤从突发到后续衍变,主要是遗传和克隆化选择的结果,是多因素、多步骤、多基因共同参与下的病发过程。

  其三个显著的基本特征为不死性、迁移性和接触抑制丧失,其具体表现为:1)逃避增殖;2)分化调节信号指令;3)具备无限增殖的能力,逃避凋亡;4)侵袭性:新生血管生成能力。

  细胞周期是细胞倍增必须经过的过程,通过对其研究为肿瘤临床诊断及治疗提供了主要思路—控制肿瘤细胞失控性增殖。

  最近20年抗癌药物的研发发生了一系列令人瞩目的进展,其基础是人们对于基因和表观遗传学认知的不断加深,逐步认清基因和表观遗传变异对于调节细胞的生物化学反应过程和信号通路的重要作用。

  回溯科研进程,第一代抗癌药物诞生于20世纪50年代,此类药物多是从大量化合物中筛选出来的细胞毒性分子,通过破坏肿瘤细胞的DNA、抑制DNA合成或者干扰细胞分裂,进而抑制肿瘤的生长。

  例如天然产物微管抑制剂紫杉醇、经过结构修饰的环磷酰胺和异环磷酰胺等。细胞毒性药物在治疗白血病、淋巴瘤、儿童恶性肿瘤中取得了较大的进展。

  20世纪九十年代末,药物研发人员逐渐意识到经典细胞毒性药物研究遇到了一定的瓶颈,难以继续提高生存率。而这期间癌症基础研究和大规模基因组学的发展为新型分子靶点研究打下了理论和技术基础。

  1997年第一个大分子靶向药物利妥昔单抗上市用于非霍奇金淋巴瘤的治疗,2001年第一个小分子BCR-ABL抑制剂伊马替尼上市用于晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)的治疗,肿瘤的治疗逐步进入了靶向时代。

  02 靶向治疗的基础是肿瘤细胞的信号传导机制

  细胞癌变是多基因参与、多阶段交替的极其复杂过程,而通过细胞信号通路的信号传导是一切发生的基础。

  我们将通过细胞或者胞内受体感受胞外化学信号分子的刺激,经过细胞内信号传导系统弄转换,进而影响细胞生物学功能的过程称之为细胞信号传导,此类信号传导中信号分子组成的系统被称之为细胞信号通路(Cell Signaling Pathways)。

  细胞信号传导主要分为以下步骤:

  1)特定细胞释放出信息物质及配体(ligand);

  2)配体经过血循环等扩散到达靶向细胞;

  3)与靶向细胞受体(receptor)发生特异型结合,受体对信号进行转换进而启动细胞内部信使系统;

  4)靶向细胞产生生物学效应,启动细胞内部的增殖、分化、凋亡、迁移及新陈代谢等生物活动,完成信号传导释放。

  信号传导出现问题,将会导致细胞对外界刺激产生不正确的反应,导致细胞病变:肿瘤细胞中,信号分子及转录因子的基因突变,导致信号传导和信号转录发生变化,从而进一步导致抑癌基因失活,诱发癌症。

  此外,基因的缺失或者扩增,基因组DNA基因组蛋白编码改变,都可以引起信号分子或者转录因子的过度表达或确实,最终导致肿瘤生成。

  对于细胞信号转导通路失调导致细胞无限增殖认知的不断深入,带来的是肿瘤治疗理念的重大转变:由传统细胞毒性药物转移到肿瘤细胞内部异常信号系统靶点的研究。

  随着人们对于恶性肿瘤细胞生物学和遗传学认知的不断加强,使得对于癌细胞的研究从细胞生物学水平进阶到分子生物学水平:癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、肿瘤血管形成等领域研究不断深入。

  大量以肿瘤的分子遗传学改变及其在肿瘤细胞水平的表达为靶点的新型抗肿瘤药物研发火热—单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂等。

  受体酪氨酸氨激酶(Receptor tyrosine kinase, RTKS)最大的一类酶联受体,目前已发现有50多种不同的RTKs家族成员。除此外还有其他通路靶点治疗药物,本文中我们将以靶点作用位点和机理相结合的方式介绍一下肿瘤靶向药物研发的热门靶点和未来趋势。

  03 热门靶点的主要分类

  1. 表皮生长因子受体(HER)家族

  HER(human epidermal receptor,人表皮生长因子受体)家族属于四个密切相关的I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族胞膜受体之一,与多种肿瘤的发生和发展密切相关。所有HER家族受体都由一个胞外配体结构域、一个跨膜结构与和一个胞内酪氨酸激酶结构域三个部分组成。

  HER受体通过形成二聚体磷酸化其胞内的激酶结构域,从而启动系列与细胞增殖相关的信号转导通路。EGFR由胞外配体结合区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三部分构成,共同参与细胞增殖、凋亡存活、肿瘤器官血管的发生和发展。主要表达于多种上皮、间叶和神经组织内。

  正常状态下,EGFR是单体存在,当期与相关配体,如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF-α)等外界刺激结合后,可以进一步形成同源/异源二聚体,进一步刺激细胞内酪氨酸激酶区的活化,其酪氨酸残基结合ATP后,二聚体发生磷酸化并激活下游两条主要信号通路,进而激活多种下游信号路径,促进细胞生长和细胞周期进程,包括促进细胞增殖、血管生成、转移、侵袭和抑制细胞凋亡。

  EGFR为一种跨膜受体,激活后可促进细胞转移、细胞增殖、血管生成

  数据来源:Molecular predictors of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer,期刊:J Clin Oncol, 2007年;Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology, 期刊:Endocrine-Related Cancer, 2004年。

  目前全球已上市17个靶向EGFR药物,根据结合位置的不同,主要分为两类:一类是作用于细胞内的小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs);另一类是作用于细胞外的单克隆抗体。适应症包括非小细胞型肺癌(NSCLC)、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌等。

  2. 肿瘤血管生成靶向抑制剂

  20世纪60年代,Judah Folkman首次提出了肿瘤生长同时需要伴有脉管系统生长的全新概念:肿瘤自身细胞释放的相关刺激因子,能够诱导肿瘤周围血管的生成。

  血管生成理论进展过程

  数据来源:Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,国泰君安证券研究。

  以此理论为基础,越来越多的抗血管生成靶向药物不断问世。而抗血管生成药物由于其特异性好、剂量小、疗效高和不易耐药等特点,已经成为肿瘤靶向研发的绝对热门领域。

  血管生成是肿瘤发展恶化的基础。肿瘤的发生和发展是一个多因素、多步骤、多基因共同参与的综合病变过程,维持肿瘤细胞的进化与死亡比例是影响肿瘤生长速度的重要因素。当肿瘤从早期进一步发展的时候,维持肿瘤细胞生长的基础是充足的营养物质,而运输营养物质的媒介即是肿瘤血管。

  在肿瘤细胞发生早期,肿瘤细胞可以通过组织渗透维持生长。但当其直径超过1-2mm之后,必须构建提供自身营养的血管系统。肿瘤细胞通过分泌血管生成调节分子如VEGF促进其自组织血管生成,刺激内皮细胞活化、分泌血管生成所需要的其他因子如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等,并为肿瘤细胞提供营养支撑。

  血管生成是肿瘤恶性生长的关键因素之一

  数据来源:Hanahan D, et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74,国泰君安证券研究。

  自从20世纪70年代Folkman提出肿瘤生长依赖于新生血管,并发现了血管生成抑素(angioatatin)和内皮抑素(endostatin)后,把向肿瘤新生血管抑制剂研究取得长足的发展。以贝伐珠单抗(avastin)为代表的肿瘤新生血管抑制剂受到了广泛的认可和进一步的研究。

  从肿瘤血管生成机制中我们可以发现,肿瘤血管的发生和发展需要一系列的信号通路传导、多因素共同完成。针对其信号转导的各环节发生因子研发的抑制剂,都可以不同程度的阻碍肿瘤血管新生,进而抑制实体肿瘤的生长。如抑制血管内表皮生长因子的VEGF单抗Avastin和小分子药物舒尼替尼、索拉菲尼,MMP抑制剂Marimastat等。

  3. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

  蛋白酪氨酸激酶属于研究较为成熟的靶点机制,其信号传导与肿瘤的发生发展关系极为密切,是最为重要的靶向肿瘤药物研发方向之一。

  目前科学界认为人类基因组中1%的基因编码蛋白激酶中,大约有90%以上为酪氨酸激酶,是家族最为庞大的靶向蛋白酶受体。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)可以催化多种蛋白质酪氨酸磷酸化,通过信号转导途调节细胞生长、增殖和分化。

  研究表明约有50%的原癌基因和癌基因产物具有PTK活性,PTK的异常表达会引起细胞增殖的异常,最终导致肿瘤的发生。另外,PTK的异常表达也与肿瘤的侵袭,转移和化疗耐药相关。

  因此,近年来以PTK为靶点的药物研发进展迅速,约有80%的PTK被作为药物靶点开发,此类药物即为酪氨酸激酶抑制剂-TKI。

  与传统化疗药相比,

  替尼类药物在临床应用中呈现疗效显著且副作用小等特点

  。传统化疗药物是细胞毒性药物,在杀死肿瘤细胞的同时,对人体正常细胞尤其是增殖较快的细胞如骨髓造血细胞和胃粘膜上皮细胞等造成一定的损伤,所以副作用较大。 而替尼类药物是小分子抑制剂,能够渗透过细胞膜,并靶向肿瘤细胞和周围内皮和血管激酶受体的特定部位,从而阻断细胞增殖信号传导途径,靶向性强,因此副作用小。并且与大分子单克隆抗体药物注射剂相比,小分子TKIs可制成口服制剂,服用方便。 《我不是药神》里治疗白血病的格列卫,学名是伊马替尼,就是最早被引进国内的替尼类药物之一。

  4. 其他靶点治疗药物:日新月异,百舸争流

  除以上介绍的靶点外,还有一些细胞信号转导中的重要靶点,其信号转导途径也非常重要,例如c-MET、RAS、BCR/ARL、BTK等,近年来随着研究的不断深入,此类靶点在肿瘤发生、发展和转移中的重要作用也被不断认知,其在多种发病机制及病理生理过程中、甚至人类行为反应和认知方面发挥重要作用。

  04 靶向药物发展与展望:雄关漫道,前途光明

  靶向药物的成功发展高度依赖于基础医学技术的不断进步,包括遗传学、基因组学、生物信息学、细胞和分子生物学、结构生物学、肿瘤生物学、药理药代等。

  而我们也欣喜的看到,随着靶点信号通路研究的深入、基础药学研究技术的进步,靶向药物的发展突飞猛进,产品创新不断升级。

  对创新研发风险的考虑使得国内靶点研究扎堆现象突出。1990-2000年进入临床的抗癌药物成功率只有5%,而其他疾病新药研发的成功率高达11%。后来受益于FDA优先审评以及孤儿药的快速审评,到2006年研发成功率提升到8%。数据统计2000-2009年新型抗癌药物的研发周期为6.9年,仅低于中枢神经药物。尤其是药物研发推进到II期与III期过渡阶段失败率非常高。

  目前国内靶向药物研发扎堆集中在激酶抑制剂等热门靶点,其中EGFR、VEGFR、HER2等热门靶点集中申报较多,而Raf、MEK、JAK等今年来国外热门靶点则研究较少,机制创新及新靶点探索不足。

  本土研发创新现状——靶点扎堆,“高水平” 重复

  数据来源:国泰君安证券研究

  每一次研发的进步都是方法学的进步。根据统计显示,1990年早期,新药研发失败的主要原因集中于较差的药代动力学以及有限的生物活性。随着人们开始运用吸收、分步、代谢和排泄(ADME)来进行预测分析和研究应用后,2000年临床失败率从40%下降到了10%。

  随着科研人员对于靶点和信号传导通路基础研究的积累和基因组序列时代的到来,靶向药物的临床研发成功率也在提升,例如我们熟悉的酪氨酸激酶抑制剂已成成为国内最为火热的研究方向之一。

  近年来随着一系列技术应用的重大突破,例如应用高通量基因组学的方法发现新靶点、识别分子生物标志、生物和化学信息学统计方法进展,都极大的提高了研发进度和研发成功率。但新的问题仍然不断出现,临床药效缺失(51%)和毒性(19%)仍然是二期研发中失败的主要方向。

  伴随着科研工作人员的研究方向从原来的寻找细胞毒性药物,到对分子靶向药物的探究,诸多靶向药物不断问世,极大的提高了患者的生存周期和生活质量,但癌症是一个极其复杂的系统性疾病,许多障碍需要克服。例如克隆异质性和生物化学反馈回路引起的耐药性等问题。

  现代药物研发全流程

  数据来源:国泰君安证券研究

  未来展望1:联合用药正在逐渐成为主流治疗手段的发展方向

  尽管有关肿瘤增殖和侵袭信号传导通路的研究不断进展,但许多肿瘤细胞均具有冗余的备用通路,因此容易导致对主要通路抑制药物出现适应性。

  单一靶点容易出现疗效欠佳的原因有以下几种可能:

  第一,由于突变或遗传事件影响药物本身靶点进而产生耐药性;

  第二,出现可以绕过受抑激酶靶点而激活下游蛋白的其他畸变;

  第三,不同层次的遗传改变活化冗余的异常信号通路。

  虽然目前多种多靶点抑制剂得到了很好的研究和发展,通过针对集中或者全部蛋白激酶进行筛选,获得可以独特抑制数种激酶的抑制剂如索拉菲尼,但多个纯正靶点联合用药貌似更具有理论优势:

  第一,联合应用没有剂量限制交叉毒性的药物,可以最大限度的发挥细胞杀伤效应,减少细胞毒性。

  第二,肿瘤细胞对某些特定治疗具有内源性抗性,联合应用单一靶点药物可以扩大杀伤效应范围。

  第三,联合用药可以组织或者减缓新的耐药细胞的出现。

  尤其是近些年,随着免疫治疗的兴起,PD-1/PD-L1与靶向药物联合用药的尝试层出不穷,有利于发挥肿瘤杀伤上的互补作用,克服I/O应答率不足的问题。

  国际药企先后开展了PD-1/PD-L1与IDO抑制剂、VEGFR抑制剂、BRAF抑制剂、CD122R激动剂等靶向药物联合用药,取得了积极的临床进展;本土创新药企恒瑞医药亦开展了多个PD-1单抗联合靶向药临床研究,尤其是在联合抗VEGF领域快速追赶国际同行的进度。

  未来展望2:小分子靶向药物研发重回热点,前景广阔大有可为

  与大众认知不同,尽管目前大分子生物药在现有已上市超级重磅品种中占据主流,然而近些年FDA批准的小分子药物新药上市申请(NDA)数量,大幅超越生物制品上市许可申请(BLA)数目,小分子药物渐入收获高峰期。

  此外,上一轮小分子研发热点集中在激酶为主要靶点的替尼类药物,有相当大的局限性。

  近些年,随着基础科学和药物研发领域的进步,靶向G蛋白、靶向组蛋白、靶向DNA、靶向RNA等的研发渐入佳境,在靶点上提供了更广阔的可能,引发新一轮的小分子药物研发热潮。

  FDA近几年批准的NDA远多于BLA数目

  数据来源:FDA,国泰君安证券研究

  未来展望3:新技术手段重塑创新靶点的筛选与研发流程

  癌症发展的基础特征是遗传不稳定性,以单一基因变化为目标的研发思路必然不具有持续性。涉及更加相应于靶点治疗的设计和开发是科研者不断的追求。我们相信新的小分子靶点通过人类癌症和模式生物的高通量分析中将会不断涌出,但关于单独靶点的成药范围、癌症多基因在成药通路中的程度还没有量化的标准。

  例如,目前癌症蛋白激酶组的成药在单一激酶或紧密联系的激酶亚型组方面很容易做到,但改善激酶抑制剂的合理组合仍是待解决问题。因此在实际临床研发过程当中,不仅考验各公司的研发能力,研发策略的选择也考验着立项人员对科学进展的把控。

  近年来,人工智能等新技术的发展,革新了新药研发的思路,大幅提升了靶点选择、化合物筛选、合成、晶型、适应症预测等环节的研发效率,为新药研发提供了更多的助力,未来有望发挥更大的推动作用。

  人工智能重塑药物发现思路和流程

  数据来源:《Nature Drug Discovery》

  癌症基因的信号通路复杂多变,需要我们更加深入的系统生物方法学去理解这些网络在动力学、通路的交叉反馈和前馈环路等方面的功能,基础广泛的系统生物方法用于药物发现需要计算能力和生物信息资源去实现。而在新药研发中,生物标记、药理学位追踪、临床试验的优化创新、活检和肿瘤标本质量等具体开发技术上,仍存在较大的研发空间。

  05 风险提示

  一、新药研发是一个漫长且风险极高的过程,不仅需要较大额度的资金循环投入,更要承担新药研发失败带来的风险;

  二、目前抗肿瘤靶向药物进展较快,代际迭代加速,新药研发存在即使成功推出,但仍面临激烈市场竞争激烈、或者机制疗效对比优势减弱的风险;

  三、医药行业政策改革不断,虽然研发临床、审批等速度明显加快,但相应的国外创新产品进入中国的速度也在加快,存在市场竞争加剧的风险。

  以上内容节选自国泰君安证券已经发布的证券研究报告《肿瘤靶向药物:倍道而进、百舸争流》,具体分析内容(包括风险提示等)请详见完整版报告。若因对报告的摘编产生歧义,应以完整版报告内容为准。

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责任编辑:梁斌 SF055

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文章关键字: 抗癌药  医保  肿瘤

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